Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进静脉高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

肝部加压（PH）是一种十分复杂的心肝疾病，其特适度是肝毛细血管力矩和肝部压力降低。 尽管最近在诊断和疗程方面赢得了进展，但 PH 始终是一种相当严重的疾病，最终时会造成较强很高死亡率的右心脑非同露血。PH 的解剖特适度是小肝部的结构便是，这与肾脏病症、四肢化和丛状病症的形成有关。 肾脏 (BM) 都是以的祖肝细胞以及毛细血管远处瘙痒浸润有助于肝部便是的更进一步。肾脏病症适度 (MPN)病人的 PH 发生率很少于一般人群，并且在 MPN 病人里面捕捉到到因心毛细血管疾病造成的很高死亡率。根据 WHO 临床归类，PH 总称五个类。 基于上述捕捉到，MPN 特别 PH 被归类为 WHO 第V 一组（较不算研究成果），这是一个关键性的异质一组，涵盖不清楚的多因素程序。 MPN 包含真适度红肝细胞增多病症 (PV)、恶适度肿瘤淋巴细胞增多病症 (ET) 和恶适度肿瘤肾脏纤维化 (MF)，其特适度是未成熟肾脏肝细胞的慢适度转化，而肾脏转化表型是由 JAK2、CALR 和 MPL 的体肝细胞变异涡轮的。在 MPN 里面，JAK2V617F 是 JAK2 里面的一种介导体肝细胞变异，是最都可捕捉到到的涡轮变异； 它已在超过 95% 的 PV 病人以及 50-60% 的 ET 和恶适度肿瘤 MF 病人里面捕捉到到。 JAK2V617F 造成 JAK-STAT 通路的生长因子非依赖适度介导，造成未成熟髓肝细胞转化。 MPN 病人都可发挥非同露静脉和动脉毛细血管并发病症。特别是，与较强其他涡轮变异的病人相对于，较强 JAK2V617F 的 MPN 病人看非同露非同露更很高的毛细血管并发病症发生率。然而，乔纳森适度肾脏与 PH 里面 JAK2V617F 的程序特别适度尚未详述。 研究成果新设计思路： 为了了解 JAK-STAT 通路在 PH 演进里面的加入，将成年野生型 (WT) C57BL/6 J 激素去除于慢适度脱水 (10% O2)，全肝匀浆而非分离肝细胞上的 STAT3 甲状腺激素准确度非同着降低，得非同露结论 JAK-STAT 介导确实在慢适度脱水诱导的 PH 里面发挥解剖认知作用。为了详述 JAK2V617F 暗示对 PH 肝癌程序的影响，该研究成果应用于了 Jak2V617F21 在去除于都可氧或慢适度脱水后乳制品暗示 Jak2V617F21 的雌适度激素。在都可氧去除后，与 WT 同窝仔鼠相对于，JAK2V617F 激素的白肝细胞和淋巴细胞枚举非同着更很高，得非同露结论 JAK2V617F 激素的 MF 十分相似表型。JAK2V617F 激素发挥非同露肝毛细血管表征，伴随着慢适度脱水后肝毛细血管远处反之亦然粒肝细胞浸润降低。该研究成果每一次研究成果了肾脏肝细胞乔纳森，检测是否通过 BM GameCube（BMT）促进了 PH 的演进。将来自 JAK2V617F 激素或比对 WT 激素的供体 BM 肝细胞注射到经骇人放射的酶 WT 激素里面，以便酶激素较强 WT 肝。值得注意的是，与其他一组相对于，响应慢适度脱水的 JAK2V617F-BMT 激素肝里面的弹适度蛋白酶活适度、反之亦然粒肝细胞特别巨噬细胞和巨噬细胞酶以及生长因子非同着升很高。为了在肝部便是里面对载运 JAK2V617F 的 BM 都是以肾脏肝细胞透过可视化和进一步表征，该研究成果通过将 JAK2V617F 激素与 CAG-EGFP 激素杂交产生了双乳制品激素（JAK2V617F/CAG-EGFP 激素）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 激素或比对 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 肝细胞GameCube到经致死照射的 WT 激素里面。在 BMT 去除于慢适度脱水 3 周后，免疫染色看非同露 GFP+ 肝细胞在GameCube了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 激素（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 肝细胞的 BMT 酶的肝部区域里面大量积累。 每一次应用于不同人口比例的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 肝细胞和未 GFP BM 肝细胞的 WT 的混合物透过了竞争适度GameCube。在比对非竞争适度一组里面，流式肝细胞术看非同露，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 亦同相对于，血清里面 CD45+ 肝钙离子 GFP+ 肝细胞审计的混合体物理现象在 8 亦同非同着升很高。 每一次研究成果从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 激素的肝和血清里面提取肝细胞之外，在 BMT 后 8 周较强 1-19% 的混合体物理现象。 JAK2V617F-GFP-BMT 激素 Ly6G+ 反之亦然粒肝细胞里面 GFP+ 肝细胞的百份在肝里面非同着很少于血清里面，而 WT-GFP-BMT 激素在肝和血清里面的百份未差异。为了详述载运 JAK2V617F 的 BM 都是以的反之亦然粒肝细胞如何与 PH 演进有本质的潜在程序，通过 RNA 测序在来自 BM、水肿血 (PB) 和肝的分选 Ly6G+ 肝细胞里面对反之亦然粒肝细胞的几个分化期中透过了基因暗示谱系统性JAK2V617F 激素与 WT 激素的更为。基因集富集系统性看非同露，与 WT 激素相对于，JAK2V617F 激素反之亦然粒肝细胞分化的每个期中的独创 IL6-JAK-STAT3 通路均大幅提很高。 为了研究成果 JAK2V617F 对 ACVRL1 的调控程序，系统性了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 肝细胞系。与 JAK2+/+ 肝细胞相对于，JAK2V617F/+ 肝细胞里面 STAT3 的甲状腺激素准确度非同着升很高。该研究成果系统性了 ALK1 的诱导是否可以提升 JAK2V617F 激素里面慢适度脱水诱导的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的化学诱导剂，明非同降低了慢适度脱水去除的 JAK2V617F 肝以及 JAK2V617F/+ HCT116 肝细胞里面 Smad1/5/8 的甲状腺激素准确度。为了详述 PH 里面 JAK2V617F 乔纳森肾脏的临床特别适度，该研究成果前瞻适度地招募了 PH 病人，并通过基因甲基化定量 PCR 系统性检查了 70 名 PH 病人里面 JAK2V617F 乔纳森肾脏的患病率 。引人注目的是，我们发现 7.1% 的 PH 病人（n = 5）在水肿白肝细胞里面看非同露 JAK2V617F 体肝细胞变异，非同着很少于年龄和适度别匹配的比对受试者。这些数据得非同露结论，无论血肝细胞枚举或 PH 相当严重程度如何，JAK2V617F 的乔纳森肾脏与该变异体载运者里面 PH 的发生和演进有关。 文章非同露处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.